• La neuroprotección hace referencia al efecto de cualquier sustancia o molécula química o biológica, con efectos protectores en el sistema nervioso que previenen, mitigan o retrasan un proceso neurodegenerativo.
• En la enfermedad de Parkinson algunas moléculas han demostrado un efecto neuroprotector en modelos animales o ensayos preclínicos.
• Sin embargo, hay un fracaso al trasladador los estudios a pacientes con enfermedad de Parkinson.
• En una publicación en Movement Disorders se aportan 7 soluciones para intentar que la neuroprotección funcione en las personas con enfermedad de Parkinson.
En un trastorno neurodegenerativo es vital intentar frenar la progresión del mismo, para que los síntomas no avancen. Esto se conseguiría con terapias que proporcionen neuroprotección, es decir, que protejan al sistema nervioso y estabilicen la progresión de la enfermedad. Incluso de forma ideal, lo segundo sería reparar el daño ocasionado con terapias que produzcan neurorreparación y sean capaces de restaurar el normal funcionamiento del sistema nervioso. Aunque en modelos animales o en experimentos de laboratorio (in vitro) muchas moléculas han demostrado tener un efecto neuroprotector, a día de hoy no se ha encontrado ninguna que lo haya demostrado en la práctica con personas con Parkinson. Las causas son muchas y hasta el momento el trasladar los resultados en modelos animales al ser humano ha sido un fracaso. Incluso falta lo más básico, saber bien como medir ese efecto de la neuroprotección en pacientes con enfermedad de Parkinson en un ensayo clínico.
Se publica un trabajo de revisión en Movement Disorders de David Devos y colaboradores (Department of Medical Pharmacology, Expert Center for Parkinson, CHU-Lille, Lille Neuroscience & Cognition, Inserm, University of Lille, Lille, France) en el que revisan los problemas y aportan 7 posibles soluciones a 7 desafíos fundamentales para poder conseguir la neuroprotección en los pacientes con enfermedad de Parkinson.
1) La enfermedad de Parkinson es compleja y muy diferente de unos pacientes a otros, de tal forma que se podría considerar un síndrome con causas muy diversas y diferentes. Esto es importante porque la intervención sobre la causa podría variar y una terapia podría resultar útil para un paciente pero no para otro.
SOLUCIÓN: Desarrollar ensayos clínicos en pacientes con una etiología concreta o factores de riesgo determinados establecidos. El ejemplo claro sería un mutación concreta, pero también se podrían considerar en los criterios de inclusión determinados biomarcadores que permitieran asegurar una población de pacientes más homogénea y que haya diferencias hipotéticas en la progresión en base a la variabilidad por su enfermedad.
Se publica un trabajo de revisión en Movement Disorders de David Devos y colaboradores (Department of Medical Pharmacology, Expert Center for Parkinson, CHU-Lille, Lille Neuroscience & Cognition, Inserm, University of Lille, Lille, France) en el que revisan los problemas y aportan 7 posibles soluciones a 7 desafíos fundamentales para poder conseguir la neuroprotección en los pacientes con enfermedad de Parkinson.
1) La enfermedad de Parkinson es compleja y muy diferente de unos pacientes a otros, de tal forma que se podría considerar un síndrome con causas muy diversas y diferentes. Esto es importante porque la intervención sobre la causa podría variar y una terapia podría resultar útil para un paciente pero no para otro.
SOLUCIÓN: Desarrollar ensayos clínicos en pacientes con una etiología concreta o factores de riesgo determinados establecidos. El ejemplo claro sería un mutación concreta, pero también se podrían considerar en los criterios de inclusión determinados biomarcadores que permitieran asegurar una población de pacientes más homogénea y que haya diferencias hipotéticas en la progresión en base a la variabilidad por su enfermedad.
2) Las terapias que actúan sobre un solo mecanismo de acción no son eficaces. Esto se debe a que los mecanismos que producen neurodegeneración son múltiples. Un ejemplo es que hasta 14 mecanismos diferentes de muerte celular han sido descritos.
SOLUCIÓN: Identificar todos los mecanismos relevantes que conducen a la muerte celular y diseñar terapias que puedan actuar sobre los diferentes mecanismos de acción de forma conjunta y simultánea.
3) La neuroprotección se aplica demasiado tarde. Es decir, cuando ya hay gran progresión de la enfermedad. De hecho, así es en el momento del diagnóstico clínico cuando el paciente acude con síntomas motores a la consulta, cuando se han perdido más de la mitad de las neuronas dopaminérgicas.
SOLUCIÓN: Identificar marcadores prodrómicos y aplicar intervenciones mucho más precoces. Esto implicaría que el paciente ideal sería aquel sin síntomas pero con algún marcador que claramente indique que presenta la enfermedad y va a desarrollar síntomas. El ejemplo más claro a día de hoy serían los portadores de una mutación genética.
3) La neuroprotección se aplica demasiado tarde. Es decir, cuando ya hay gran progresión de la enfermedad. De hecho, así es en el momento del diagnóstico clínico cuando el paciente acude con síntomas motores a la consulta, cuando se han perdido más de la mitad de las neuronas dopaminérgicas.
SOLUCIÓN: Identificar marcadores prodrómicos y aplicar intervenciones mucho más precoces. Esto implicaría que el paciente ideal sería aquel sin síntomas pero con algún marcador que claramente indique que presenta la enfermedad y va a desarrollar síntomas. El ejemplo más claro a día de hoy serían los portadores de una mutación genética.
4) La metodología de los ensayos no está correctamente adaptada a las necesidades de seguimiento a largo plazo para demostrar neuroprotección.
SOLUCIÓN: Adoptar metodología rigurosa y diseños relevantes específicos para los ensayos clínicos de neuroprotección en la enfermedad de Parkinson. En este sentido, se está discutiendo si sería una buena opción adoptar una metodología similar en el desarrollo de ensayos a la de la Oncología, con posibilidad de ensayos en paralelo o de cambio de ensayo según la respuesta (MAMS, multi-arm, multi-stage).
5) El sistema nervioso central como diana terapeútica representa un desafío. Hay varios problemas, pero uno es la limitación de las terapias para poder atravesar la barrera hemato-encefálica. Otra, la limitación a la hora de no poder actuar de forma específica sobre determinadas áreas del cerebro y no sobre otras con la intención de poder producir un beneficio y no ocasionar efectos secundarios.
SOLUCIÓN: Desarrollar terapias con mayor accesibilidad al cerebro y más selectivas. Un ejemplo es la vía de administración, como la intratecal o la nasal. También hay investigación con terapias para abrir la barrera hematoencefálica, como los ultrasonidos (LIFU).
6) Investigar en neuroprotección es costoso, un proceso muy largo, y de alto riesgo. Prueba de ello es que hasta el momento los resultados son negativos y muchas moléculas en desarrollo han quedado paradas después de años y costes en investigación muy significativos.
SOLUCIÓN: Reducir riesgos. Una posibilidad sería combinar esfuerzos en el desarrollo de forma conjunta entre compañías o instituciones.
7) El modelo animal no predice eficacia en el ser humano.
SOLUCIÓN: Adaptar los modelos preclínicos en enfermedad de Parkinson y los diseños de los estudios preclínicos a la situación clínica de los pacientes. Como ejemplo, incluir por edad y género los animales, incluyendo animales de edad más avanzada en los ensayos. Como esta apreciación, serían necesarias otras muchas.
En resumen, excepcional revisión sobre la identificación del porqué del fracaso hasta el momento de la neuroprotección y posible soluciones. Sería importante reflexionar entre todos sobre esto, dado que esta opinión es muy compartida por investigadores pero aun así cuesta avanzar y cambiar, siendo más habitual seguir cayendo en los mismos errores. En concreto, la investigación en numerosas terapias con un fin potencialmente curativo que hay actualmente en marcha dará o no la razón a este planteamiento.
SOLUCIÓN: Adoptar metodología rigurosa y diseños relevantes específicos para los ensayos clínicos de neuroprotección en la enfermedad de Parkinson. En este sentido, se está discutiendo si sería una buena opción adoptar una metodología similar en el desarrollo de ensayos a la de la Oncología, con posibilidad de ensayos en paralelo o de cambio de ensayo según la respuesta (MAMS, multi-arm, multi-stage).
5) El sistema nervioso central como diana terapeútica representa un desafío. Hay varios problemas, pero uno es la limitación de las terapias para poder atravesar la barrera hemato-encefálica. Otra, la limitación a la hora de no poder actuar de forma específica sobre determinadas áreas del cerebro y no sobre otras con la intención de poder producir un beneficio y no ocasionar efectos secundarios.
SOLUCIÓN: Desarrollar terapias con mayor accesibilidad al cerebro y más selectivas. Un ejemplo es la vía de administración, como la intratecal o la nasal. También hay investigación con terapias para abrir la barrera hematoencefálica, como los ultrasonidos (LIFU).
6) Investigar en neuroprotección es costoso, un proceso muy largo, y de alto riesgo. Prueba de ello es que hasta el momento los resultados son negativos y muchas moléculas en desarrollo han quedado paradas después de años y costes en investigación muy significativos.
SOLUCIÓN: Reducir riesgos. Una posibilidad sería combinar esfuerzos en el desarrollo de forma conjunta entre compañías o instituciones.
7) El modelo animal no predice eficacia en el ser humano.
SOLUCIÓN: Adaptar los modelos preclínicos en enfermedad de Parkinson y los diseños de los estudios preclínicos a la situación clínica de los pacientes. Como ejemplo, incluir por edad y género los animales, incluyendo animales de edad más avanzada en los ensayos. Como esta apreciación, serían necesarias otras muchas.
En resumen, excepcional revisión sobre la identificación del porqué del fracaso hasta el momento de la neuroprotección y posible soluciones. Sería importante reflexionar entre todos sobre esto, dado que esta opinión es muy compartida por investigadores pero aun así cuesta avanzar y cambiar, siendo más habitual seguir cayendo en los mismos errores. En concreto, la investigación en numerosas terapias con un fin potencialmente curativo que hay actualmente en marcha dará o no la razón a este planteamiento.
Marzo de 2021
DR. DIEGO SANTOS GARCÍA
COMPLEJO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE A CORUÑA (CHUAC), A CORUÑA
DR. DIEGO SANTOS GARCÍA
COMPLEJO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE A CORUÑA (CHUAC), A CORUÑA
Coordinador del Comité Científico de la Fundación Degén, neurólogo en el Servicio de Neurología del CHUAC (Complejo Hospitalario Universitario de A Coruña) y del Hospital San Rafael, A Coruña.
Visita la web de Diego Santos: https://www.dr-diego-santos-garcia-neurologia.es/