• DUODOPA produce el mismo beneficio en monoterapia y la infusión 24 horas puede mejorar el sueño.
• Un ensayo doble ciego demuestra los beneficios de DUODOPA a nivel de cognición, ansiedad y ánimo a las pocas horas de su administración.
• Hay dos formulaciones de levodopa subcutánea en investigación en ensayos fase 3: ABBV-951 (estudio M15-741) y ND0612 (estudio BouNDless). Los efectos locales cutáneos pueden ser una limitación.
• Apomorfina subcutánea puede ser útil para mejorar la camptocormia en pacientes con Parkinson.
• Safinamida podría mejorar síntomas en algunos pacientes con un parkinsonismo atípico (Parkinson Plus).
• Pacientes que no responden a dosis de 100 mg pueden mejorar con 150 mg de safinamida. Es bien tolerada.
• Perampanel podría ser un fármaco a utilizar en pacientes con temblor esencial refractario aunque hay que estar alerta a los eventos adversos (en 1 de cada 4-5).
En el Congreso Virtual de la EAN (Academia Europea de Neurología) que tuvo lugar hace unos días se presentaron datos sobre fármacos que presentamos en la parte II. Si quieres consultar otros trabajos pincha en la Parte I .
Se presentaron datos de un grupo de pacientes del estudio DUOGLOBE tratados con infusión de levodopa enteral (DUODOPA) las 24 horas del día (habitualmente suelen ser unas 16 horas). Eran sólo 7 pacientes. Estos eran más jóvenes (62 años de media) y con menor cantidad de síntomas no motores, pero si más afectación del sueño y discinesias. Los pacientes mejoraron en el tiempo OFF, discinesias, y síntomas no motores incluyendo el sueño. Sin embargo, 3 los 4 abandonaron antes de los 12 meses por efectos secundarios, uno psicosis. Por lo tanto, la infusión de DUODOPA durante 24 horas es algo poco habitual en la práctica clínica, puede mejorar el sueño y hay que estar alerta ante eventos adversos.
También se presentaron datos del estudio COSMOS, estudio multicéntrico retrospectivo, que observó que a los 12 meses de 378 pacientes tratados con DUODOPA, 32% lo hacían en monoterapia, un 25% con una toma nocturna o parche de rotigotina adicional, y el resto (43%) otros tratamientos para el Parkinson. Al comparar los grupos, la mejoría en cuanto a la reducción en tiempo OFF y con discinesias fue similar, lo que sugiere la posibilidad de intentar simplificar el tratamiento hacia la monoterapia.
Un estudio experimental realizado en España analizó el efecto de DUODOPA sobre la cognición. Se trata de un estudio doble ciego ranzomizado y cruzado, en el que los pacientes recibían durante 6 horas levodopa oral (pastillas) + infusión placebo o viceversa, y dos semanas después, lo contrario. Compararon niveles en plasma de levodopa, respuesta motora, ansiedad y ánimo (con escalas VAS) y función cognitiva. Los niveles plasmáticos de levodopa permanecieron más estables con DUODOPA. No hubo diferencias en la mejoría motora en ambos grupos (en torno a 15 puntos en la UPDRS-III) pero si una mayor reducción con DUODOPA en la ansiedad y estado de ánimo (éste sobre todo a las 4 horas de infusión) así como en la fluencia verbal (a partir de las 5 horas). Este interesante estudio sugiere beneficios no motores de la infusión muy a corto plazo, a las pocas horas de la administración, frente a la levodopa oral.
Se presentaron datos de un grupo de pacientes del estudio DUOGLOBE tratados con infusión de levodopa enteral (DUODOPA) las 24 horas del día (habitualmente suelen ser unas 16 horas). Eran sólo 7 pacientes. Estos eran más jóvenes (62 años de media) y con menor cantidad de síntomas no motores, pero si más afectación del sueño y discinesias. Los pacientes mejoraron en el tiempo OFF, discinesias, y síntomas no motores incluyendo el sueño. Sin embargo, 3 los 4 abandonaron antes de los 12 meses por efectos secundarios, uno psicosis. Por lo tanto, la infusión de DUODOPA durante 24 horas es algo poco habitual en la práctica clínica, puede mejorar el sueño y hay que estar alerta ante eventos adversos.
También se presentaron datos del estudio COSMOS, estudio multicéntrico retrospectivo, que observó que a los 12 meses de 378 pacientes tratados con DUODOPA, 32% lo hacían en monoterapia, un 25% con una toma nocturna o parche de rotigotina adicional, y el resto (43%) otros tratamientos para el Parkinson. Al comparar los grupos, la mejoría en cuanto a la reducción en tiempo OFF y con discinesias fue similar, lo que sugiere la posibilidad de intentar simplificar el tratamiento hacia la monoterapia.
Un estudio experimental realizado en España analizó el efecto de DUODOPA sobre la cognición. Se trata de un estudio doble ciego ranzomizado y cruzado, en el que los pacientes recibían durante 6 horas levodopa oral (pastillas) + infusión placebo o viceversa, y dos semanas después, lo contrario. Compararon niveles en plasma de levodopa, respuesta motora, ansiedad y ánimo (con escalas VAS) y función cognitiva. Los niveles plasmáticos de levodopa permanecieron más estables con DUODOPA. No hubo diferencias en la mejoría motora en ambos grupos (en torno a 15 puntos en la UPDRS-III) pero si una mayor reducción con DUODOPA en la ansiedad y estado de ánimo (éste sobre todo a las 4 horas de infusión) así como en la fluencia verbal (a partir de las 5 horas). Este interesante estudio sugiere beneficios no motores de la infusión muy a corto plazo, a las pocas horas de la administración, frente a la levodopa oral.
También se presentaron datos del estudio fase 1b de levodopa subcutánea ABBV-951 (foslevodopa/foscarbidopa). Un total de 21 pacientes recibieron la infusión 24 horas al día durante 28 días. La reducción media en el tiempo OFF diario fue en torno a 2 horas al día a los 7 y 14 días, pero de 4 horas al día a los 21 y 28 días (reducción media de 4.6 horas). El porcentaje de pacientes con OFF al despertar pasó de un 86.7% al inicio frente al 10.8% tras 4 semanas de seguimiento. Ningún paciente presentaba discinesias invalidantes al final del seguimiento. Por contra, un 90.5% presentó algún evento adverso, la mayoría leve a moderado. Es todo muy preliminar. Hay un ensayo fase III en marcha (M15-741) y hay que esperar a los resultados. En otro estudio, la infusión continua de ABBV-951, un profármaco que se trasforma en levodopa/carbidopa, demostró conseguir niveles estables de levodopa y carbidopa en plasma durante 72 horas (que fue el tiempo que se analizó). Esto podría explicar los beneficios en cuanto a las complicaciones motoras que los pacientes pueden experimentar.
Otra levodopa para administrar por vía subcutánea en investigación es ND0612. A diferencia del estudio fase 3 M15-741 de ABBV-951, que es abierto sin grupo comparador, hay un estudio fase 3 con ND0612 llamado BouNDless, que está en marcha y cuya metodología se analizó. Además se presentó un estudio farmacocinético en 24 voluntarios que recibieron ND0612, que observó niveles similares y estables de levodopa/carbidopa tanto cuando al inyección era con cánula corta como larga y además independientemente de la zona de aplicación (abdomen, espalda y muslos). Las reacciones cutáneas si fueron frecuentes, algo más con la cánula corta (hasta 70% en abdomen) y bastante menos con la larga en la espalda (20%). Por lo tanto, la aplicación de la infusión en espalda y con cánula larga podría suponer menos reacciones locales. De este mismo fármaco se presentaron resultados de seguridad del ensayo fase 2b llamado BeyoND. Un total de 90 pacientes recibieron infusión durante 24 horas al día y 124 durante 16 horas. Después de 1 año el 66% presentaron alguna reacción adversa relacionada con el fármaco, habiendo un 5.6% de eventos serios. Los más frecuentes reportados fueron en la zona de infusión: nódulos (30.8%), hematoma (25.2%), y dolor (13.1%). Un total de 17.8% de los pacientes abandonaron por eventos adversos.
En relación con la apomorfina subcutánea, se presentó un trabajo con 11 pacientes con enfermedad de Parkinson y camptocormia (deformidad de la espalda con flexión muy marcada del tronco). Observaron mejoría en todos los pacientes a partir del mes de tratamiento y sin efectos secundarios. Sugieren el efecto sobre los receptores D1 a nivel del estriado ventral como explicación. Otro estudio utilizó un modelo basado en los cambios experimentados en la escala motora de la MDS-UPDRS para definir la dosis de respuesta a la apomorfina sublingual, considerando una reducción en 9.5 puntos como respuesta completa. El incremento en la dosis de apomorfina sublingual de 10 a 35 mgs permite reducir el llegar al estado ON de 18 a 12 minutos y con una mayor duración, de 2.4 a 3.9 horas. En base a esto, será importante optimizar la dosis de respuesta para reducir el tiempo en notar el efecto y la duración del mismo.Safinamida, un fármaco para la enfermedad de Parkinson, fue utilizado en 14 pacientes con atrofia multisistémica, 11 con parálisis supranuclear progresiva y 1 con degeneración corticobasal. En un análisis restrospectivo observaron como de los 16 pacientes, 10 pacientes mejoraron después de más de 1 año de seguimiento (23.1% en movilidad, 19.2% en caídas; resto en sueño, dolor, discinesias y ánimo), mientras que 11 abandonaron por no mejoría a los 4 meses. Un 30% presentaron eventos adversos leves (mareos, confusión, cefalea). Dado que es bien tolerado, safinamida podría sugerirse el usarlo como alternativa en pacientes con parkinsonismo atípico. Otro estudio demostró ser un fármaco seguro en 15 pacientes con dosis de 150 mg/día no controlados con 100 mg/día, mejorando hasta un 60% de ellos.
Para concluir, decir que se presentó un estudio español con perampanel, un antiepiléptico en pacientes con temblor esencial. Un total de 18 pacientes que no respondieron a un fármaco de primera línea (propranolol o primidiona) fueron tratados. Utilizaron la escala de Tolosa para evaluar la severidad del temblor. A nivel global los pacientes mejoraron significativamente (reducción significativa en los tres apartados de la escala, Ab, B, y C), siendo al menos en 2 pacientes la mejoría muy marcada. Por el contrario, 5 abandonaron por eventos adversos (mareos, irritabilidad, ataxia, inestabilidad).
Para concluir, decir que se presentó un estudio español con perampanel, un antiepiléptico en pacientes con temblor esencial. Un total de 18 pacientes que no respondieron a un fármaco de primera línea (propranolol o primidiona) fueron tratados. Utilizaron la escala de Tolosa para evaluar la severidad del temblor. A nivel global los pacientes mejoraron significativamente (reducción significativa en los tres apartados de la escala, Ab, B, y C), siendo al menos en 2 pacientes la mejoría muy marcada. Por el contrario, 5 abandonaron por eventos adversos (mareos, irritabilidad, ataxia, inestabilidad).
Mayo 2020
DIEGO SANTOS GARCÍA
NEUROLOGÍA, CHUAC (COMPLEJO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE A CORUÑA), A CORUÑA
Coordinador del Comité Científico de la Fundación Degén, neurólogo en el Servicio de Neurología del CHUAC (Complejo Hospitalario Universitario de A Coruña) y del Hospital San Rafael, A Coruña.
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