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El ensayo clínico PASADENA con prasenizumab (PRX002/RG7935) frente a placebo resulta negativo para el objetivo primario pero podría cumplir varios secundarios.

 

• La inmunoterapia persigue bloquear con anticuerpos a la alfa-sinucleína tóxica que se agrega de forma anómala con intención de frenar la extensión de la enfermedad de Parkinson.

• Se trata de una terapia con un fin potencialmente curativo y hay muchas expectativas generadas.

• Se conoció el pasado día 22 de Abril por una nota de prensa que el ensayo PASADENA no parece haber alcanzado a cumplir el objetivo primario del estudio.

• Se trata de un ensayo con prasenizumab (PRX002/RG7935) frente a placebo y el objetivo era comparar el cambio en la progresión de los síntomas motores y no motores durante un año, no habiéndose observado diferencias significativas.

• Sin embargo y aunque no hay información concreta, si podrían cumplirse varios objetivos secundarios.

• Estamos a la expectativa de conocer los resultados en concreto y saber cuál será el desarrollo de la molécula.

Una de las expectativas actuales del tratamiento para la enfermedad de Parkinson es la inmunoterapia, cuyo fin es evitar la propagación de la enfermedad mediante anticuerpos que actúan contra la alfa-sinucleína con intención de frenar o al menos ralentizar el curso de la misma. Por una parte tenemos la inmunoterapia activa mediante vacuna (PD01A y PD03A), de la cual no tenemos información reciente, y por otra parte la pasiva mediante anticuerpos, entre los que tenemos PRX002, BIIB054, Lu AF82422 y MEDI1341.

Hace unos días conocimos que en el ensayo clínico PASADENA no se cumplió el objetivo primario. Por el contrario, como aspecto positivo, parece que si se han cumplido varios objetivos secundarios y eso podría ser una esperanza a la que agarrarnos con esta molécula, prasinezumab (PRX002).
Prasinezumab (PRX002/RG7935), un anticuerpo diseñado para eliminar los grupos tóxicos de alfa-sinucleína en pacientes con enfermedad de Parkinson, había resultado ser seguro, bien tolerado y eficaz en un ensayo clínico previo fase 1b . Por ello se puso en marcha por parte del laboratorio Roche en colaboración con Prothena un ensayo multicéntrico fase II llamado PASADENA, A Study to Evaluate the Efficacy of Prasinezumab (RO7046015/PRX002) in Participants With Early Parkinson’s Disease. El objetivo principal del estudio era comparar entre dos grupos, uno que recibía PRX002 y otro que recibía placebo, el cambio en la progresión de los síntomas motores y no motores durante un año, y esto lo evaluaban con una escala, la MDS-UPDRS (partes I, II, y III; parte I, aspectos no motores de las actividades de la vida diaria; parte II, aspectos motores de las actividades de la vida diaria; parte III, evaluación motora). En una nota de prensa del 22 de Abril se han comunicado por parte de las compañías que el estudio PASADENA (NCT03100149) no logró su objetivo principal, aunque han informado que el prasinezumab si ha mostrado signos de eficacia en múltiples medidas secundarias y exploratorias. La compañía continuará evaluando los datos para determinar los próximos pasos del desarrollo de prasinezumab. Se espera una actualización a finales de este año, según ha comentado Prothena.
 
El ensayo de dos partes incluyó 316 pacientes diagnosticados en los últimos dos años, que no estaban en tratamiento dopaminérgico y no se esperaba que lo necesitaran durante al menos un año. Los participantes fueron reclutados en 65 centros de Estados Unidos, Francia, Alemania, Austria y España (11 centros en Madrid, Barcelona, San Sebastián, Las Palmas de Gran Canaria, Pamplona y Sevilla). En la primera parte de PASADENA, los pacientes fueron asignados aleatoriamente a una dosis alta de prasinezumab (4.500 o 3.500 mg, dependiendo del peso corporal), una dosis baja de tratamiento (1.500 mg) o placebo (es decir, 3 brazos, 2 de fármaco y 1 de placebo; aleatorización 1:1:1), administrado mediante infusiones intravenosas (en la vena) una vez cada cuatro semanas durante un año. Aquellos que terminaron el tratamiento de un año fueron elegibles para ingresar a la segunda parte del ensayo, en la que todos los pacientes recibieron prasinezumab por un año más.
 
 
En la fase II, los pacientes que recibieron previamente prasinezumab reciben la misma dosis que en la primera parte, mientras que los que recibieron placebo previo se asignan aleatoriamente a la dosis alta o baja de prasinezumab. La parte de extensión de PASADENA está en curso, pero Prothena anunció que debido a la pandemia de COVID-19, algunos pacientes han perdido evaluaciones. Sin embargo, el alcance total de las interrupciones causadas por este brote aún no se ha determinado.

Aunque el objetivo principal no se ha cumplido, hay hasta 15 objetivos secundarios que incluyen medidas de efectividad clínicas y reportadas por el paciente. También se evaluará el nivel de neurodegeneración de las neuronas productoras de dopamina mediante la observación de cambios en el DATSCAN, la función cognitiva y la necesidad de terapia dopaminérgica.

Los doctores Hanno Svoboda, Project Leader for prasinezumab at Hoffmann La Roche, y Wagner Zago, Prothena’s Chief Scientific Officer, fueron recientemente entrevistados por la Fundación M. J Fox . Explican que si bien el estudio no alcanzó el nivel preestablecido de significancia estadística para el criterio de valoración primario, sí mostró señales de eficacia en múltiples criterios de valoración clínicos secundarios y exploratorios, especificaciones predeterminadas que también se incluyeron para evaluar la eficacia como parte del estudio. Sin embargo, no entran en más detalles ni aclaran nada más al respecto. Si añaden que el prasinezumab fue generalmente bien tolerado y que en este momento continúan evaluando los datos para determinar los próximos pasos posibles, incluidos los estudios clínicos adicionales. También plantean presentar los datos en una conferencia médica e indican que la fase II abierta con todos los pacientes recibiendo el fármaco está ejecutándose y valdrá para ver resultados más a largo plazo. A pesar de la noticia siguen siendo optimistas y que esperan compartir más información sobre prasinezumab lo antes posible.

En conclusión, sobre los resultados del ensayo PASADENA con PRX002, ya sabemos que el objetivo primario no se ha cumplido, pero que si han debido observar resultados positivos en otros objetivos secundarios. Sin embargo, la información no es concreta y la comunidad científica y los pacientes tendremos que esperar a conocer los resultados en detalle y saber también si se van a desarrollar posteriores investigaciones con un ensayo fase III. Algo no comentado pero cierto es que realmente a día de hoy tampoco disponemos de un marcador de progresión de enfermedad que permita medir de forma fiable lo que se quiere, la progresión del Parkinson. Asumimos que la escala MDS-UPDRS podría ser útil, pero esto no ha sido demostrado, como ya se observó en estudios de hace años en cuanto a la disparidad de resultados entre progresión de enfermedad medida con escala clínica y medida con imagen funcional con, por ejemplo, DATSCAN.


Mayo 2020
DIEGO SANTOS GARCÍA
NEUROLOGÍA, CHUAC (COMPLEJO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE A CORUÑA), A CORUÑA