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Ensayos clínicos en terapias modificadoras de la enfermedad de Parkinson: MDS 2020.

• Hay muchos ensayos en marcha con el fin de frenar la progresión del Parkinson.

• Intentando frenar la propagación de los depósitos de alfa-sinucleína estaría la inmunoterapia. Se presentan datos del ensayo PASADENA, fase 2 del anticuerpo PRX002.

• Intentando inhibir la agregación estaría de alfa-sinucleína estarían los inhibidores de la c-Abl (nilotinib, K-0706, ikt-148089) y los agonistas del receptor GLP-1: exenatide-PD3, NLY01, liraglutide, lixisenatide, y sernaglutide.

• Facilitando la degradación de la alfa-sinucleína estarían los inhibidores de la LRRK2 como DNL 201 y DNL 151, fármacos que actúan a nivel de la GBA como ambroxol, LTI-291, y venglustat.

• También hay iniciativas de aplicar terapia genética para pacientes con mutaciones concretas.

• La inmunoterapia, es lo más avanzado.

Se celebra estos días el Congreso de la Movement Disorder Society, con más de 13.000 participantes, en el que se presentan más de 1.500 trabajos. Una de las sesiones de interés ha sido la de actualización de ensayos clínicos, que en el caso de la enfermedad de Parkinson se ha centrado en fármacos con un efecto potencial curativo o de frenar la progresión de la enfermedad, llevada a cabo por Tanya Simuni, del Parkinson´s Disease and Movement Disorders Center Northwestern University, Chicago.

En la enfermedad de Parkinson la proteína alfa-sinucleína se pliega de forma anómala, dando lugar a la formación de oligómeros tóxicos, que se agregan formando fibrillas que precipitan dando lugar a la formación de los cuerpos de Lewy. Idealmente, habría muchos puntos donde actuar: silenciando la expresión del gen (silenciamiento génico), inhibiendo o modulando su plegamiento; inhibiendo su agregación, facilitando su degradación; inhibiendo su propagación.

Frenar la propagación de alfa-sinucleína

Una posibilidad es intentar frenar su propagación mediante anticuerpos que actúen contra la alfa-sinucleína. Por una parte, una vacuna que genere anticuerpos por parte del paciente (inmunización activa) o bien sintetizando los mismos externamente y administrándoles directamente (inmunización pasiva). Recientemente se publicaron los resultados de la vacuna de Affiris , y se sabe que es segura y bien tolerando, siendo pronto para conocer si es realmente eficaz. Con respecto a los anticuerpos hay dos: PRX002 (Roche) y BIIB054 (Biogen). En el caso de PRX002, se ha completado el ensayo fase 2 PASADENA y en el caso de BIIB054 el ensayo fase 2 SPARK está en marcha.

Se presentan datos en el congreso del ensayo PASADENA, fase 2, doble ciego frente a placebo, en el que el objetivo primario era el cambio en la puntuación de la escala MDS-UPDRS I (cognición) + II (actividades de la vida diaria) + III (estado motor) a las 52 semanas. Han participado 64 centros a nivel mundial y se han incluido 316 pacientes con enfermedad de Parkinson muy inicial, sin tratar o sólo recibiendo un fármaco IMAO-B. Los pacientes se seleccionaron a recibir el anticuerpo a dosis bajas, altas, o placebo (1:1:1). La medicación se recibía cada 4 semanas por vía intravenosa. Aunque el objetivo primario del estudio no se cumplió (no diferencias significativas), si hubo diferencias en los cambios en la parte III (estadio motor), con un empeoramiento 25% menor en los tratados frente a placebo. Los pacientes que recibieron el fármaco tardaron más tiempo (significativo) en presentar empeoramiento. Fue bien tolerado, habiendo 7 pacientes que abandonaron por evento adverso frente a 1 en el grupo placebo. Aunque quedan muchos datos por conocer, en base a estos datos, Roche está desarrollando un ensayo fase 3.

Además, la parte 2 de este ensayo, que es la fase abierta en la que todos los pacientes pasan a recibir el anticuerpo, está en marcha. Del ensayo SPARK, sin embargo, no se presentaron datos, salvo los referentes a un análisis de movimiento con sensores utilizados en 129 pacientes que se relacionaban con la afectación motora medida con la escala MDS-UPDRS-III.

Simplificadamente, la inmunoterapia tiene como ventajas que está demostrado que los anticuerpos actuarían contra la proteína patogénica (alfa-sinucleína), así como que estudios fase 1 y algunos datos de fase 2 sugiere que es segura, bien tolerada y que penetra en el sistema nervioso de forma dosis – dependiente. Sin embargo, como limitaciones, que estaríamos actuando en el punto más tardío de la cascada, cuando los depósitos ya se han formado, que no hay un biomarcador hasta el momento que mida el efecto como podría ser una prueba de imagen para medir los depósitos de alfa-sinucleína, que todavía no hay datos claros de eficacia, así como el precedente de que en la enfermedad de Alzheimer, ha fracasado, y teniendo en cuenta que en el Alzheimer la proteína está fuera de la célula y si hay marcador de imagen para medirlo (amiloide).

Inhibir la agregación de alfa-sinucleína

Otra posibilidad sería inhibir la agregación de alfa-sinucleína. Aquí estarían fármacos inhibidores de la c-Abl, que actuarían a nivel de la autofagia, como el nilotinib (ensayos fase 2; fármaco con indicación para el tratamiento de la leucemia), K-0706 (fase 2 en pacientes de novo) e ikt-148089 (fase 1 en controles). Aunque se había generado expectativa con el nilotinib (fármaco aprobado para tratar la leucemia), se presentaron datos del ensayo fase 2b NILO-PD, en el que 25 pacientes recibieron placebo, 25 nilotinib 150 mg y 25 nilotinib 300 mg. Nilotinib no demostró efecto sintomático después de 6 meses de tratamiento. Aunque nilotinib fue seguro, presentó poca penetrancia en el sistema nervioso y no hubo cambios en los biomarcadores de metabolismo dopaminérgico en líquido cefalorraquídeo. Todos estos datos sugieren no continuar con un estudio fase 3 y hacen reconsiderar la vía de la inhibición de la c-Abl.

Otra posibilidad sería la inhibición de la inflamación y agregación de alfa-sinucleína mediante el uso de agonistas del receptor GLP-1exenatide-PD3 (fase 3 en marcha), NLY01 (fase 2 en marcha), liraglutide (fase 2 en marcha), lixisenatide (fase 2 en marcha), sernaglutide (fase 2 en marcha). Resultados positivos previos con exenatide en un ensayo fase 2 (a las 60 semanas, los tratados con exenatide había mejorado 1 punto la UPDRS-III mientras que el grupo placebo empeoró 2.1 puntos) sugieren esperar por ver está vía de investigación.

 

Degradación de la alfa-sinucleína

Si se acumula en exceso, su eliminación sería una opción terapeútica. Estarían los inhibidores de la LRRK2 como DNL 201 y DNL 151 (fase 1 en marcha, ambas moléculas de Denali), fármacos que actúan a nivel de la GBA como ambroxol (fase 1 completado), LTI-291 (fase 1 completado), venglustat (Sanofi; ensayo MOVES-PD fase 2 en marcha con parte 1 completada), y terapia génica (PR001). Ambroxol ha demostrado ser seguro y bien tolerado y que reduce los niveles de alfa-sinucleína en líquido cefalorraquídeo, quedando por ver su posible efecto modificador de la enfermedad.

Terapia génica

Finalmente hay iniciativas dirigidas a actuar sobre los propios genes: PDGENE (promovido por la Parkinson Foundation para pacientes con Parkinson con mutaciones en GBA, LRRK2, SNCA, VPS35, PRKN, PINK-1, PARK7), ROPAD (pacientes con mutaciones en LRRK2 o GBA y si es negativo, panel de 68 genes), MJFF PPMI 2.0 (LRRK2, GBA), ASAP GP2 (estudio completo con WGS).

En resumen, muchas opciones. Iremos viendo los resultados de los ensayos. De lo más avanzado, actualmente la inmunoterapia, especialmente con la puesta en marcha del fase 3 de Roche, PRX002. Como reflexión, muchas de las terapias resultan ser bastante seguras y algunas podrían demostrar cambios en biomarcadores que respaldarían su efecto protector a nivel cerebral. Sin embargo, el efecto en el enlentecimiento o e conseguir frenar la progresión de la enfermedad lleva más tiempo observarlo y es difícil por sesgos que puede haber.

 
Septiembre de 2020
DIEGO SANTOS GARCÍA
NEUROLOGÍA, CHUAC (COMPLEJO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE A CORUÑA), A CORUÑA