Además, la parte 2 de este ensayo, que es la fase abierta en la que todos los pacientes pasan a recibir el anticuerpo, está en marcha. Del ensayo SPARK, sin embargo, no se presentaron datos, salvo los referentes a un análisis de movimiento con sensores utilizados en 129 pacientes que se relacionaban con la afectación motora medida con la escala MDS-UPDRS-III.

Simplificadamente, la inmunoterapia tiene como ventajas que está demostrado que los anticuerpos actuarían contra la proteína patogénica (alfa-sinucleína), así como que estudios fase 1 y algunos datos de fase 2 sugiere que es segura, bien tolerada y que penetra en el sistema nervioso de forma dosis – dependiente. Sin embargo, como limitaciones, que estaríamos actuando en el punto más tardío de la cascada, cuando los depósitos ya se han formado, que no hay un biomarcador hasta el momento que mida el efecto como podría ser una prueba de imagen para medir los depósitos de alfa-sinucleína, que todavía no hay datos claros de eficacia, así como el precedente de que en la enfermedad de Alzheimer, ha fracasado, y teniendo en cuenta que en el Alzheimer la proteína está fuera de la célula y si hay marcador de imagen para medirlo (amiloide).

Inhibir la agregación de alfa-sinucleína

Otra posibilidad sería inhibir la agregación de alfa-sinucleína. Aquí estarían fármacos inhibidores de la c-Abl, que actuarían a nivel de la autofagia, como el nilotinib (ensayos fase 2; fármaco con indicación para el tratamiento de la leucemia), K-0706 (fase 2 en pacientes de novo) e ikt-148089 (fase 1 en controles). Aunque se había generado expectativa con el nilotinib (fármaco aprobado para tratar la leucemia), se presentaron datos del ensayo fase 2b NILO-PD, en el que 25 pacientes recibieron placebo, 25 nilotinib 150 mg y 25 nilotinib 300 mg. Nilotinib no demostró efecto sintomático después de 6 meses de tratamiento. Aunque nilotinib fue seguro, presentó poca penetrancia en el sistema nervioso y no hubo cambios en los biomarcadores de metabolismo dopaminérgico en líquido cefalorraquídeo. Todos estos datos sugieren no continuar con un estudio fase 3 y hacen reconsiderar la vía de la inhibición de la c-Abl.

Otra posibilidad sería la inhibición de la inflamación y agregación de alfa-sinucleína mediante el uso de agonistas del receptor GLP-1: exenatide-PD3 (fase 3 en marcha), NLY01 (fase 2 en marcha), liraglutide (fase 2 en marcha), lixisenatide (fase 2 en marcha), sernaglutide (fase 2 en marcha). Resultados positivos previos con exenatide en un ensayo fase 2 (a las 60 semanas, los tratados con exenatide había mejorado 1 punto la UPDRS-III mientras que el grupo placebo empeoró 2.1 puntos) sugieren esperar por ver está vía de investigación.

Degradación de la alfa-sinucleína

Si se acumula en exceso, su eliminación sería una opción terapeútica. Estarían los inhibidores de la LRRK2 como DNL 201 y DNL 151 (fase 1 en marcha, ambas moléculas de Denali), fármacos que actúan a nivel de la GBA como ambroxol (fase 1 completado), LTI-291 (fase 1 completado), venglustat (Sanofi; ensayo MOVES-PD fase 2 en marcha con parte 1 completada), y terapia génica (PR001). Ambroxol ha demostrado ser seguro y bien tolerado y que reduce los niveles de alfa-sinucleína en líquido cefalorraquídeo, quedando por ver su posible efecto modificador de la enfermedad.

Terapia génica

Finalmente hay iniciativas dirigidas a actuar sobre los propios genes: PDGENE (promovido por la Parkinson Foundation para pacientes con Parkinson con mutaciones en GBA, LRRK2, SNCA, VPS35, PRKN, PINK-1, PARK7), ROPAD (pacientes con mutaciones en LRRK2 o GBA y si es negativo, panel de 68 genes), MJFF PPMI 2.0 (LRRK2, GBA), ASAP GP2 (estudio completo con WGS).

En resumen, muchas opciones. Iremos viendo los resultados de los ensayos. De lo más avanzado, actualmente la inmunoterapia, especialmente con la puesta en marcha del fase 3 de Roche, PRX002. Como reflexión, muchas de las terapias resultan ser bastante seguras y algunas podrían demostrar cambios en biomarcadores que respaldarían su efecto protector a nivel cerebral. Sin embargo, el efecto en el enlentecimiento o e conseguir frenar la progresión de la enfermedad lleva más tiempo observarlo y es difícil por sesgos que puede haber.