• Se publican los resultados del ensayo fase 3 M15-736 con foslevodopa – foscarbidopa.
• Es un profármaco para administrar en infusión continua 24 horas al día por vía subcutánea.
• El ensayo comparó 74 pacientes que recibieron la “infusión + pastillas de levodopa oral placebo” frente a 67 que recibieron “infusión placebo + levodopa oral” que presentaban en torno a unas 6 horas de tiempo en estado OFF al día sin control óptimo.
• Los tratados con infusión aumentaron el tiempo en estado ON al día sin discinesias limitantes en algo menos de 3 horas frente a menos de 1 hora en el grupo que recibió levodopa oral + infusión placebo.
• La tasa de abandonos fue del 36% en los que recibieron la infusión frente al 7% en el grupo comparador.
• Aunque en general la infusión fue bien tolerada, hasta el 72% de los pacientes presentaron algún evento adverso local en la zona de administración.
• Estos resultados indican que la infusión de levodopa subcutánea 24 horas con foslevodopa – foscarbidopa podría ser una opción terapeútica en pacientes con fluctuaciones motoras sin control óptimo.

La levodopa es la terapia sintomática más efectiva para la enfermedad de Parkinson. Sin embargo, a lo largo del paso de los años la respuesta a la levodopa oral se vuelve errática, de tal forma que el paciente percibe que las tomas de medicación le hacen efecto durante unas horas, pero en otros momentos el efecto desaparece y los síntomas del párkinson se agravan, en lo que se conocen como episodios OFF. Una alternativa es la administración de levodopa como infusión continua para evitar o reducir este problema. Actualmente el mayor problema es que la infusión continua requiere de su administración a través de una PEG (gastrostomía; sonda a nivel abdominal). Es por ello que se está investigando en administrar una infusión de levodopa de forma menos invasiva, como es a través de la piel (vía subcutánea).

Se publican los resultados en Lancet Neurology del ensayo clínico fase 3 con foslevodopa-foscarbidopa (M15-736), unas de las tres formulaciones de levodopa en investigación para administrar por vía subcutánea. Foslevodopa-foscarbidopa es una formulación soluble de profármacos de levodopa y carbidopa que se administra como una infusión subcutánea continua durante 24 horas al día, de tal forma que se transforma en levodopa y carbidopa, con el objetivo de alcanzar niveles estables en sangre que permitan conseguir un estímulo a nivel cerebral continuo y evitar los momentos OFF. El objetivo de este ensayo clínico fue evaluar la seguridad y eficacia de esta formulación en pacientes con enfermedad de Parkinson avanzada.

Se realizó un estudio aleatorizado, doble ciego, con doble simulación y con control activo de 12 semanas en 65 instituciones académicas y centros comunitarios de estudio en los Estados Unidos y Australia. Pacientes con enfermedad de Parkinson avanzada inadecuadamente controlados con la terapia convencional con al menos 2.5 horas de tiempo OFF al día fueron aleatoriamente asignados al 50% de posibilidades (1:1) a recibir o bien infusión subcutánea continua de foslevodopa-foscarbidopa más placebo oral o a levodopa-carbidopa de liberación inmediata más infusión subcutánea continua de solución de placebo. Es decir, en ambos casos recibían levodopa y placebo, comparándose realmente al final el efecto de la infusión con respecto a la levodopa oral, más el placebo presente en ambos grupos.

El objetivo principal fue el cambio a las 12 semanas en el tiempo en estado ON sin discinesias limitantes, es decir, cuando el paciente se encuentra bien, con el efecto de la medicación. El objetivo secundario principal fue el cambio a las 12 semanas en el tiempo OFF. Ambos criterios de valoración se evaluaron mediante un análisis por intención de tratar aplicando un modelo mixto para el análisis de medidas repetidas. La seguridad y la tolerabilidad se evaluaron a lo largo del estudio.

Entre el 19 de octubre de 2020 y el 29 de septiembre de 2021, de 270 participantes evaluados y 174 inscritos, 141 fueron seleccionados al azar, recibido 74 pacientes infusión subcutánea continua de foslevodopa-foscarbidopa más cápsulas orales de placebo y 67 levodopa-carbidopa de liberación inmediata encapsulada oral más infusión subcutánea continua de solución placebo. La edad media era en torno a 66 años, siendo en torno al 70% varones. Algo más del 30% llevaban más de 10 años con la enfermedad. El tiempo medio diario de horas OFF fue en torno al 6 horas mientras que con discinesias limitantes, menos de 1hora.

De los 74 que recibieron la infusión, un 36% no completó el estudio, siendo del total de pacientes tratados el 22% por efectos secundarios. Por el contrario, en el grupo que recibió levodopa oral e infusión placebo, la tasa de abandonos fue sólo del 7%, siendo sólo en 1 caso por efectos secundarios. En comparación con la levodopa oral, foslevodopa-foscarbidopa mostró un mayor aumento en el tiempo en estado ON sin discinesias limitantes que resultó significativo (media de 2.72 horas frente a 0.97 horas; diferencia 1.75 horas). La reducción del tiempo OFF fue favorable a la infusión, con una diferencia de 1.79 horas (2.75 frente a 0.96). En otras palabras, la infusión permitió a los pacientes mejorar algo más de 2.5 horas al día frente a menos de 1 hora las pastillas.

Se reportaron eventos adversos en el 85% de los tratados con infusión (70% relacionados con el fármaco) y 63% con levodopa oral (22% relacionados con el fármaco), siendo la incidencia de eventos adversos graves similares en ambos grupos (8% frente a 6%). Los acontecimientos adversos más frecuentes en el grupo de foslevodopa-foscarbidopa fueron efectos adversos en el lugar de la infusión, afectado al 72% frente al 8% de los que recibían infusión placebo y siendo la gran mayoría leves a moderados: eritema 27%; dolor 19%; celulitis 19%; edema 12%. Las alucinaciones y psicosis aparecieron en el 15% de los tratados con infusión de foslevodopa – foscarbidopa frente al 3% en el grupo comparador mientras que las caídas fueron más frecuentes en este segundo grupo (25% frente a 18%). Polineuropatía (3%), somnolencia (1%) y pérdida de peso (1%) se observó igual en ambos grupos.

A título personal destacaría dos aspectos importantes. Uno, con un diseño similar, el efecto parece menor que el de la levodopa intraduodenal en infusión aunque también fue menor del del placebo, dado que en el estudio clásico de Olanow el incremento del tiempo ON fue en torno a 4 horas (comparado con 2 horas de levodopa oral) y aquí son menos de 3 horas (frente a menos de 1 hora de levodopa oral). Dos, queda por ver la tolerabilidad a largo plazo en la práctica clínica dado que 1 de cada 5 pacientes abandonó de forma prematura el ensayo por efectos secundarios. Por el contrario, la gran ventaja con respecto a la levodopa intraduodenal es que la vía de administración es menos invasiva y la implementación de la terapia mucho más sencilla.

En conclusión, el presente ensayo clínico fase 3 observó que foslevodopa-foscarbidopa mejoró las fluctuaciones motoras en pacientes con enfermedad de Parkinson avanzada, aumentando frente a levodopa oral el tiempo en estado ON sin discinesias limitantes y reduciendo el tiempo OFF. Foslevodopa-foscarbidopa tiene un perfil beneficio-riesgo favorable y representa una potencial alternativa no quirúrgica para pacientes con enfermedad de Parkinson avanzada.