• IRL790 es un fármaco en investigación que actúa a nivel del receptor de la dopamina D3 reduciendo la severidad de las discinesias en pacientes con Parkinson.
• En un ensayo fase I fue seguro y bien tolerado.
• Huvo una reducción significativa en la puntuación de discinesias.
• Hay en marcha otro ensayo fase 2 con más pacientes.
Uno de los problemas que presentan los pacientes con Parkinson a lo largo de la evolución de la enfermedad es el desarrollo de discinesias. Estos movimientos involuntarios que puedan afectar a cabeza, tronco o extremidades, pueden llegar a ser muy frecuentes e invalidantes. Su origen es complejo, habiéndose relacionado con niveles elevados de levodopa en sangre y una estimulación de los receptores de la dopamina excesiva y errática. En modelos animales se ha observado que el desarrollo de discinesias se relaciona con un aumento de la expresión del receptor dopaminérgico D3 en el estriado dorsal. Actualmente no hay muchos tratamientos que hayan demostrado mejorar las discinesias. El más utilizado es amantadina. Otra posibilidad en estos casos es ajustar la dosis y posología de la medicación, reduciendo la cantidad de levodopa en cada toma y aumentando el número de tomas. El problema de reducir medicación es que el paciente puede desarrollar más tiempo en estado OFF a lo largo del día. Safinamida también podría tener un efecto antidiscinético a dosis de 100 mg/día o superiores. Sin embargo, necesitamos más fármacos que puedan mejorar esta complicación en los pacientes con enfermedad de Parkinson.
Se publica en la revista npj Parkinson´s Disease los resultados de un ensayo clínico fase 1 con IRL790 (https://www.nature.com/articles/s41531-018-0071-3?WT.feed_name=subjects_neurology). IRL790 es un medicamento que actúa fundamentalmente a nivel del receptor de la dopamina D3, que como hemos comentado aparece sobreexpresado en pacientes con Parkinson y discinesias. IRL790 actuaría como un antagonista de dicho receptor y podría por esta función mejorar las discinesias. Igualmente, podría tener una función antipsicótica demostrada en modelos preclínicos. En base a esto, IRL790 podría ser utilizado para tratar discinesias y psicosis en pacientes con Parkinson. En un ensayo previo fase 1, los investigadores probaron dosis ascendentes de IRL790 en voluntarios varones sanos. El tratamiento tuvo un perfil de seguridad muy bueno y no se comunicaron eventos adversos graves incluso a dosis más altas que las previstas para los pacientes. Ahora, un equipo del Instituto Karolinska en Suecia ha realizado un ensayo clínico fase 1b para determinar la seguridad y eficacia de IRL790 en pacientes con enfermedad de Parkinson que presentaban discinesias inducidas por levodopa.En este estudio, pacientes con enfermedad de Parkinson con discinesias de pico de dosis (las producidas por niveles elevados o picos de levodopa en sangre) fueron seleccionados a recibir durante 4 semanas o bien placebo o bien el fármaco en una proporción 3:1 (es decir, de cada 4, un paciente se asignaba a recibir placebo y tres IRL790). El objetivo principal del estudio (seguridad del tratamiento) fue evaluado mediante la declaración de eventos adversos, examen físico, electrocardiograma, frecuencia cardíaca, presión arterial y otras mediciones de laboratorio, después de cuatro semanas. Para medir la eficacia sobre las discinesias (objetivo secundario) utilizaron una escala específica, la UdyRS. Durante el seguimiento del estudio los pacientes seguían recibiendo su tratamiento habitual.
De 18 pacientes seleccionados inicialmente, 15 fueron asignados a un brazo u otro, recibiendo 4 placebo y 11 el fármaco. Los pacientes tratados con IRL790 presentaban una edad media en torno a 71 años y bastante tiempo de evolución de enfermedad, algo más de 13 años de media. De hecho, un paciente estaba recibiendo infusión de levodopa y otro de apomorfina subcutánea. Un total de 62 eventos adversos fueron reportados por 14 pacientes (93.3%). La mayoría fueron durante la fase de titulación, en las dos primeras semanas tras empezar con el tratamiento. Sin embargo, IRL790 fue bien tolerado, de tal forma que todos los que recibieron placebo presentaron algún evento adverso frente al 90.1% de los que recibieron el fármaco. No hubo eventos serios y la mayoría fueron leves aunque en el grupo de los que recibieron el fármaco dos pacientes abandonaron, uno por disnea y otro por edema y enrojecimiento de un pie. Algunos de los eventos fueron cefalea, astenia o fatiga.Con respecto a las discinesias se observó una reducción de 11 puntos en la escala UDyRS (la media pasó de 33 a 22.6 tras 4 semanas) mientras que en cambio en el placebo no (pasó de 39.5 a 37.25). La diferencia de efecto entre IRL790 y placebo fue de 8.2 puntos, significativa. Por contra, no hubo cambios en el componente de parkinsonismo que midieron con la escala UPDRS ni tampoco en datos recogidos objetivos recogidos con actígrafos (sensores utilizados para medir el movimiento).
En conclusión, IRL790 es un fármaco seguro y bien tolerado que podría mejorar las discinesias en pacientes con enfermedad de Parkinson. El mayor problema de este estudio es que son muy pocos pacientes. Sin embargo, ya hay un estudio fase 2 en marcha con 74 pacientes. Habrá que esperar para ver los resultados.
Diciembre 2018
DIEGO SANTOS GARCÍA
NEUROLOGÍA, CHUF (COMPLEJO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE FERROL), FERROL, A CORUÑA
Coordinador del Comité Científico de la Fundación Degén, neurólogo en el Servicio de Neurología del CHUAC (Complejo Hospitalario Universitario de A Coruña) y del Hospital San Rafael, A Coruña.
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