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Resultados del ensayo fase I de la vacuna contra el Parkinson de Affiris: PD01A.

 

• Se publican los resultados de un ensayo fase I de la vacuna PD01A en 21 pacientes con enfermedad de Parkinson en estadio inicial.

• Todos los pacientes recibieron 4 dosis iniciales y 2 de recuerdo y fueron seguidos durante más de 3 años.

• La vacuna demostró ser segura, no habiendo eventos adversos serios. La reacción local transitoria en el lugar de administración se observó en todos los casos menos uno.

• La vacuna generó una respuesta inmune con títulos de anticuerpos que alanzaron niveles máximos a los 3 meses de su administración.

• A los dos años los títulos cayeron pero se reactivaron con la dosis de recuerdo. La respuesta fue mayor con la dosis más alta de 75 microgramos.

• Esta respuesta inmune se tradujo en una reducción de los agregados de alfa-sinucleína en líquido cefalo-raquídeo del 50%.

• En base a estos resultados, está previsto desarrollar un ensayo fase II. Queda por ver como se traduce esto en cuanto a la progresión clínica de la enfermedad.

Una de las opciones para intentar frenar la progresión de la enfermedad de Parkinson es la inmunoterapia, activa (vacuna) o pasiva (anticuerpos). En la inmunoterapia activa es el propio paciente quien genera anticuerpos. La diana es la alfa-sinucleína, de tal forma que el objetivo es evitar la propagación de la alfa-sinucleina que se pliega de forma anómala para formar cuerpos de Lewy, desde la neurona enferma a la sana.

Si recientemente fueron dados a conocer algunos datos del anticuerpo (inmunoterapia pasiva) PRX002 en relación con el ensayo PASADENA, se publican en Lancet Neurology los resultados del ensayo fase I con la vacuna PD01A, que ya habían sido dados a conocer en congresos previamente. Dicho estudio demuestra que la vacuna es segura y que induce una respuesta inmune por parte de los pacientes con enfermedad de Parkinson en estadio temprano contra la alfa-sinucleína.
 
Affitope PD01A es una vacuna experimental que ha sido desarrollada por la compañía Affiris en Austria. Dicha vacuna lo que produce es una respuesta inmune con la producción de anticuerpos contra un péptido sintetizado que es muy similar a la alfa-sinucleína, con la intención de que estos anticuerpos actúen contra la alfa-sinucleína y evitar su diseminación en el cerebro. Es decir, se trata de un fármaco cuyo fin potencial es frenar la progresión de la enfermedad. Estudios preclínicos en modelos animales de Parkinson demostraron que la vacuna reducía el número de agregados de alfa-sinucleína en el cerebro del animal, así como que mejoraba la memoria y habilidades motoras del animal. En base a estos hallazgos, Affiris ha desarrollado un programa clínico con un ensayo fase I (NCT01568099) seguido de tres estudios de extensión que implican un seguimiento de los pacientes durante más de 3 años: NCT01885494 NCT02216188 NCT02618941 .
 
 
En el ensayo fase I se incluyeron pacientes reclutados en una clínica privada en Viena con enfermedad de Parkinson con una edad de entre 45 y 65 años en estadio de Hoehn&Yahr I o II y 4 años desde el diagnóstico, estables con su tratamiento en los 3 meses previos, y con estudios complementarios compatibles con el diagnóstico de enfermedad de Parkinson (RM craneal y DATSCAN). Los pacientes fueron seleccionados 1:1 (50% de probabilidades de una u otra opción) a recibir o bien la dosis de 15 microgramos o bien la de 75 microgramos de la vacuna PD01A por vía subcutánea a nivel del brazo, 1 vez al mes, durante 4 meses. Los participantes fueron después incluidos en el estudio de extensión con un seguimiento posterior de aproximadamente 1 año (52 semanas exactamente), seguido de otro posterior adicional de 10 meses (39 semanas exactamente). Después de esto, los pacientes fueron divididos en 2 grupos para recibir una dosis de recuerdo de la vacuna, o bien 15 microgramos o bien 75 microgramos, y fueron seguidos nuevamente durante 6 meses (24 semanas). Todos los pacientes recibieron una segunda dosis de recuerdo de 75 microgramos y fueron monitorizados durante un seguimiento adicional de aproximadamente otro año (52 semanas exactamente). La intención de las dosis de recuerdo era incrementar los niveles de anticuerpos generados por las primeras dosis administradas dado que la respuesta inmune puede tener un tiempo de duración determinado.

De un total de 32 pacientes reclutados entre Febrero de 2012 y Febrero de 2013, 24 fueron válidos para participar en el estudio y randomizados a 15 o 75 microgramos. Tres pacientes abandonaron el estudio, 1 por diagnóstico final diferente de enfermedad de Parkinson una vez incluido (atrofia multisistémica) y otros dos por no consentimiento. El resto, 21 de 24 (87%) cumplieron con el programa completo de vacunación (4 dosis de iniciales el primer mes y las dos dosis de recuerdo, 6 dosis en total).
 
La administración de PD01A produjo una respuesta inmune con producción de anticuerpos contra la alfa-sinucleína que alcanzaron su máximo valor a los 3 meses de su administración (12 semanas). En concreto, los títulos de anticuerpos contra el péptido PD01 se incrementaron de 1:46 a 1:3580 a las 12 semanas para la dosis de 15 microgramos y de 1:76 a 1:2462 a las 12 semanas para la dosis de 75 microgramos. En los pacientes que recibieron la dosis más alta de vacuna, 75 microgramos, los niveles de agregados de alfa-sinucleína observados en el líquido cefalo-raquídeo cayeron en un 51%, confirmando que los anticuerpos generados presentaban alta especificidad por la alfa-sinucleína.

Los títulos de anticuerpos se redujeron a los valores basales a los 2 años aproximadamente, pero se reactivaron después de la administración de la dosis de recuerdo
, llegando a títulos de 1:20218 desde la semana 116 de seguimiento.
Todos los pacientes experimentaron al menos algún evento adverso, pero la gran mayoría de ellos fue no relacionado con PD01A, excepto presentar una reacción local transitoria en el punto de inyección, que afectó a todos los pacientes excepto a uno, pero en grado leve. Estudios seriados de RM descartaron como complicación un proceso inflamatorio a nivel cerebral. Los eventos adversos sistémicos reportados fueron fatiga (4 pacientes), cefalea (3 pacientes), mialgias (3 pacientes), rigidez muscular (2 pacientes) y temblor (2 pacientes).

En conclusión, la vacuna PD01A parece en base al desarrollo de este ensayo fase I que es segura y bien tolerada, así como que es capaz de generar una respuesta inmune en el paciente con enfermedad de Parkinson al que se le administra con producción de anticuerpos que reducen los agregados de alfa-sinucleína a nivel del sistema nervioso central. A los dos años la dosis de recuerdo es capaz de reactivar la respuesta inmune. Algo de gran valor es la gran extensión en el tiempo en cuanto al seguimiento de los pacientes, lo que genera tranquilidad con respecto a la seguridad. Queda por ver como estos hallazgos se traducen en la evolución clínica de los pacientes. Un ensayo fase II está previsto que se ponga en marcha según Affiris.

28 de Junio de 2020
DIEGO SANTOS GARCÍA
NEUROLOGÍA, CHUAC (COMPLEJO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE A CORUÑA), A CORUÑA