• Diferentes grupos de investigación en España llevan a cabo proyectos de gran interés científico.
• Datos de la cohorte de COPPADIS confirman que en España los especialistas en Parkinson tratan de forma precoz y usan frecuentemente varios fármacos combinados.
• Se está investigando en mejorar los bloqueos de la marcha y se presentó un interesante estudio piloto con calzado modificado que podría mejorar esta complicación.
• En una seria de 5 pacientes con bloqueos de la marcha operados y sin respuesta a la estimulación cerebral profunda para esta complicación, 4 mejoraron con infusión de levodopa enteral.
• Cada vez se identifican más factores predictores de complicaciones, como disfunción autonómica precoz como marcador de un peor pronóstico y mortalidad o adelgazamiento de la sustancia gris cortical en pacientes que acabarán desarrollando alucinaciones y demencia.
• Se presentaron resultados de cirugía direccional con electrodos de 8 polos y técnicas como el registro con electromiografía para objetivar la respuesta en pacientes tratados con ultrasonidos (HIFU).
• Por primera vez se observa en un estudio patológico depósitos de proteína TDP43 fuera del cerebro de pacientes con Parkinson así como un posible papel de la proteína priónica y la enzima degradadora de insulina en la etiopatogenia de la enfermedad.
Estos días está teniendo lugar en Sevilla la Reunión Anual de la Sociedad Española de Neurología, en la cual trabajos recientes presentados por neurólogos de diferentes centros españoles han sido discutidos. Entre ellos, trabajos sobre diferentes trastornos del movimiento incluyendo la enfermedad de Parkinson, sobre la que comentaremos algunas pinceladas sencillas.
Se presentaron resultados del estudio COPPADIS en el que se analizó en 694 pacientes la relación entre la presencia de síntomas no motores y fluctuaciones motoras. Es interesante porque algunos síntomas no motores se dan en el contexto de fluctuaciones motoras y el paciente lo presenta durante los episodios OFF. De esta forma, optimizando el estado motor y evitando que el paciente desarrolle episodios OFF podríamos mejorar o evitar la aparición del síntoma no motor; un ejemplo, la ansiedad durante el OFF. Se utilizó la escala Non Motor Symptoms Scale para identificar los síntomas no motores y la UPDRS-IV para las fluctuaciones. Se observó que a mayor grado de carga de síntomas no motores mayor fue la puntuación en la escala de complicaciones motoras y que a mayor tiempo OFF diario, más carga de síntomas no motores. Más del 50% de los pacientes con una carga no motora severa eran fluctuantes frente a menos del 20% de los pacientes con una carga leve. El dominio que más se relacionó con las fluctuaciones fue el sueño/fatiga y específicamente por síntomas, fueron la fatiga, la disfagia, la sensación de piernas inquietas, la urgencia miccional y los problemas de concentración. Además, muchos síntomas fueron más frecuentes en los pacientes con fluctuaciones como por ejemplo la fatiga, presente en más del 80% de los pacientes con fluctuaciones motoras y en cambio en menos del 60% de aquellos sin ellas. Por lo tanto, los resultados sugieren una relación entre los síntomas no motores y las fluctuaciones motoras en los pacientes con enfermedad de Parkinson y la importancia en la práctica clínica de explorar y cuantificar síntomas no motores en pacientes con fluctuaciones motoras. Dentro de esta misma cohorte, se presentaron datos concretos sobre la presencia de un síntoma no motor muy discapacitante como el dolor. Un 57% de los pacientes presentaba dolor (frente al 31% de los controles) siendo en la mitad de ellos un dolor considerado como relacionado con la propia enfermedad de Parkinson. Los pacientes con dolor presentaban más discinesias, más carga de síntomas no motores, fatiga, ansiedad, apatía, afectación motora y problemas de la marcha así como una peor calidad de vida y también recibían no sólo más analgésicos sino también más antidepresivos.
Se presentaron resultados del estudio COPPADIS en el que se analizó en 694 pacientes la relación entre la presencia de síntomas no motores y fluctuaciones motoras. Es interesante porque algunos síntomas no motores se dan en el contexto de fluctuaciones motoras y el paciente lo presenta durante los episodios OFF. De esta forma, optimizando el estado motor y evitando que el paciente desarrolle episodios OFF podríamos mejorar o evitar la aparición del síntoma no motor; un ejemplo, la ansiedad durante el OFF. Se utilizó la escala Non Motor Symptoms Scale para identificar los síntomas no motores y la UPDRS-IV para las fluctuaciones. Se observó que a mayor grado de carga de síntomas no motores mayor fue la puntuación en la escala de complicaciones motoras y que a mayor tiempo OFF diario, más carga de síntomas no motores. Más del 50% de los pacientes con una carga no motora severa eran fluctuantes frente a menos del 20% de los pacientes con una carga leve. El dominio que más se relacionó con las fluctuaciones fue el sueño/fatiga y específicamente por síntomas, fueron la fatiga, la disfagia, la sensación de piernas inquietas, la urgencia miccional y los problemas de concentración. Además, muchos síntomas fueron más frecuentes en los pacientes con fluctuaciones como por ejemplo la fatiga, presente en más del 80% de los pacientes con fluctuaciones motoras y en cambio en menos del 60% de aquellos sin ellas. Por lo tanto, los resultados sugieren una relación entre los síntomas no motores y las fluctuaciones motoras en los pacientes con enfermedad de Parkinson y la importancia en la práctica clínica de explorar y cuantificar síntomas no motores en pacientes con fluctuaciones motoras. Dentro de esta misma cohorte, se presentaron datos concretos sobre la presencia de un síntoma no motor muy discapacitante como el dolor. Un 57% de los pacientes presentaba dolor (frente al 31% de los controles) siendo en la mitad de ellos un dolor considerado como relacionado con la propia enfermedad de Parkinson. Los pacientes con dolor presentaban más discinesias, más carga de síntomas no motores, fatiga, ansiedad, apatía, afectación motora y problemas de la marcha así como una peor calidad de vida y también recibían no sólo más analgésicos sino también más antidepresivos.
Se presentaron además datos del manejo terapeútico de los pacientes con Parkinson de esta cohorte. Teniendo en cuenta que son pacientes con un tiempo medio de evolución de 5 años desde el inicio de los síntomas y que más del 90% estaban en estadio I ó II de Hoehn&Yahr, cabe destacar que sólo el 3% no recibían medicación y que menos del 15% recibían un solo fármaco. Los más utilizados en una proporción similar en torno al 70% eran IMAO-B (sobre todo rasagilina porque son datos del reclutamiento de enero de 2016 a octubre de 2017), levodopa y agonistas dopaminérgicos. El uso de ICOMT sólo se observó en menos del 20% y la combinación de levodopa + agonista + IMAO-B en triple terapia fue muy frecuente. Por grupos de edad, los IMAO-B se usaban menos en pacientes más mayores y por el contrario la levodopa más. El uso de antidepresivos y analgésicos fue mayor en el grupo de pacientes con respecto a un grupo control de 207 sujetos y entre el 10-20% realizaban algún tipo de terapia complementaria así como más de la mitad ejercicio físico regular.En conclusión, parece que en España los neurólogos expertos en Parkinson son partidarios de tratar de forma precoz y usando la combinación de varios fármacos. Relacionado con esto, en otro trabajo se analizó como la prescripción de los IMAO-B influye en el uso de otros fármacos, observándose como el uso de safinamida, un IMAO-B indicado como tratamiento de las fluctuaciones asociado a la levodopa, contribuye a que se usen agonistas dopaminérgicos a dosis más bajas, en parte también debido a los efectos secundarios como el trastorno de control de impulsos, frecuente y que está condicionando por parte de los especialistas su uso con una mayor precaución.
También se presentaron varios trabajos sobre cirugía del Parkinson y otras terapias avanzadas. Una observación interesante fue el beneficio conseguido en 4 de 5 pacientes operados de Parkinson que presentaban bloqueos de la marcha en ON y que no mejoraban con ningún ajuste de la estimulación tras asociar como terapia añadida de segunda línea la infusión de levodopa intestinal mediante bomba. El uso fue con administración durante 14 a 16 horas y con dosis moderadas a altas de levodopa. Aunque son pocos pacientes ya hay algún trabajo que sugiere este potencial beneficio y plantea en pacientes operados con bloqueos de la marcha la posibilidad de asociar Duodopa. Como tratamiento para pacientes con bloqueos de la marcha se presentaron también datos de un pequeño estudio piloto con calzado modificado para mejorar este trastorno. En 17 pacientes compararon los resultados en el test UP&GO (que permite medir el tiempo en iniciar la marcha y que está incrementado en pacientes con bloqueos) usando calzado normal, modificado y placebo, observando en 10 de los 17 algo de mejoría mientras que 3 no notaron cambios y 4 no se adaptaron al calzado modificado o incluso empeoraron. En los 13 pacientes con respuesta favorable o neutra el número de bloqueos de la marcha se redujo en un 78% y el tiempo del test UP&GO en un 50%, lo cual sugiere su posible uso para mejorar este problema en pacientes con Parkinson. Será necesario realizar un ensayo con más pacientes.
Otras conclusiones en base a trabajos presentados son que la escala PD-CRS (Parkinson´s Disease Cognitive Rating Scale) es sensible y útil para detectar cambios cognitivos en pacientes con Parkinson después de haber sido operados con estimulación cerebral profunda, que en casos de pacientes refractarios a estimulación del subtálamo la combinación de otra diana como globo pálido o incluso asociación de otra terapia de segunda línea como apomorfina puede mejorar los síntomas del paciente, que se pueden realizar estudios neurofisiológicos para objetivar la respuesta en pacientes operados o tratados con otras terapias como HIFU (ultrasonidos de alta intensidad focalizados), la recomendación de un manejo conservador de la infección tardía del sistema de estimulación dado que parece ser segura y efectiva, el uso de estimulación direccional con electrodos de 8 polos como herramienta novedosa para optimizar la respuesta con mayor beneficio y menos efectos secundarios en pacientes operados con estimulación cerebral profunda frente a la estimulación convencional, o la realización de múltiple trayectos simultáneos para localizar la diana terapeútica en pacientes tratados con estimulación cerebral profunda.
También se presentaron varios trabajos sobre cirugía del Parkinson y otras terapias avanzadas. Una observación interesante fue el beneficio conseguido en 4 de 5 pacientes operados de Parkinson que presentaban bloqueos de la marcha en ON y que no mejoraban con ningún ajuste de la estimulación tras asociar como terapia añadida de segunda línea la infusión de levodopa intestinal mediante bomba. El uso fue con administración durante 14 a 16 horas y con dosis moderadas a altas de levodopa. Aunque son pocos pacientes ya hay algún trabajo que sugiere este potencial beneficio y plantea en pacientes operados con bloqueos de la marcha la posibilidad de asociar Duodopa. Como tratamiento para pacientes con bloqueos de la marcha se presentaron también datos de un pequeño estudio piloto con calzado modificado para mejorar este trastorno. En 17 pacientes compararon los resultados en el test UP&GO (que permite medir el tiempo en iniciar la marcha y que está incrementado en pacientes con bloqueos) usando calzado normal, modificado y placebo, observando en 10 de los 17 algo de mejoría mientras que 3 no notaron cambios y 4 no se adaptaron al calzado modificado o incluso empeoraron. En los 13 pacientes con respuesta favorable o neutra el número de bloqueos de la marcha se redujo en un 78% y el tiempo del test UP&GO en un 50%, lo cual sugiere su posible uso para mejorar este problema en pacientes con Parkinson. Será necesario realizar un ensayo con más pacientes.
Otras conclusiones en base a trabajos presentados son que la escala PD-CRS (Parkinson´s Disease Cognitive Rating Scale) es sensible y útil para detectar cambios cognitivos en pacientes con Parkinson después de haber sido operados con estimulación cerebral profunda, que en casos de pacientes refractarios a estimulación del subtálamo la combinación de otra diana como globo pálido o incluso asociación de otra terapia de segunda línea como apomorfina puede mejorar los síntomas del paciente, que se pueden realizar estudios neurofisiológicos para objetivar la respuesta en pacientes operados o tratados con otras terapias como HIFU (ultrasonidos de alta intensidad focalizados), la recomendación de un manejo conservador de la infección tardía del sistema de estimulación dado que parece ser segura y efectiva, el uso de estimulación direccional con electrodos de 8 polos como herramienta novedosa para optimizar la respuesta con mayor beneficio y menos efectos secundarios en pacientes operados con estimulación cerebral profunda frente a la estimulación convencional, o la realización de múltiple trayectos simultáneos para localizar la diana terapeútica en pacientes tratados con estimulación cerebral profunda.
Dentro de los trabajos más interesantes están los presentados sobre observaciones con confirmación patológica en pacientes con Parkinson. TDP-43 es una proteína que se ha observado en inclusiones en el cerebro de pacientes con enfermedad de Parkinson y que se ha relacionado recientemente con los niveles en el páncreas de amilina. Sin embargo, hasta la fecha no se habían encontrado depósitos de TDP-43 fuera del cerebro de pacientes con Parkinson. En un estudio retrospectivo en el que se incluyeron 39 pacientes con distintas sinucleinopatías como enfermedad de Parkinson, atrofia multisitémica o cuerpos de Lewy, observaron tanto inclusiones citoplásmicas de TDP-43 fosforilada como un aumento significativo de la expresión de TDP-43 en el 35%, tanto en el páncreas como en el cerebro. Esto también se observó en pacientes con diabetes sin Parkinson (controles).Aunque su papel no está claro es una línea de investigación interesante dado que se sabe que la incidencia de Parkinson podría ser mayor en pacientes con diabetes y por ejemplo hay algún ensayo con antidiabéticos como exenatide, que ha demostrado mejorar frente a placebo el grado de progresión motora, sugiriéndose un posible papel protector de la evolución de la enfermedad. También el mismo grupo investigador analizó el papel de la enzima degradadora de insulina (IDE). Se sabe que en la enfermedad de Parkinson la alfa-sinucleina juega un papel clave y varios estudios han sugerido que su toxicidad se basa en su oligomerización. La IDE parece que puede limitar los niveles intracelulares de oligómeros, asegurando su degradación y en este sentido podría ser una diana para evitar la oligomerización de la alfa-sinucleína. Pues dicho eso, un trabajo presentado muy interesante demostró por primera vez la evidencia histológica de que en las células beta del páncreas la IDE puede ejercer un papel neuroprotector neutralizando la formación de oligómeros de alfa-sinucleína. Finalmente, también observaron en estos mismos pacientes, por primera vez también, la existencia de una interacción específica entre la proteína priónica (PrP) y la alfa-sinucleína, de tal forma que encontraron un aumento significativo de la expresión de PrP tanto en el páncreas como en la sustancia nigra del cerebro con respecto a los controles. Se ha demostrado in vitro (en tubo de ensayo en laboratorio) que la PrP presente en la superficie de la célula promueve la absorción de alfa-sinucleína a través de una unión directa por su extremo N-terminal, sugiriéndose que la PrP puede ser una diana de interés para las sinucleinopatías. Aunque es complejo, será necesario llegar a conocer la función de la proteína TDP-43, el IDE o la PrP en la enfermedad de Parkinson, así como la relación entre enfermedad de Parkinson y diabetes mellitus.
Algo importante es intentar saber cómo va a progresar la enfermedad de un paciente diagnosticado de Parkinson. En un trabajo retrospectivo analizaron en 50 pacientes con Parkinson el valor de 3 pruebas que miden alteraciones de la función del sistema nervioso autónomo (gammagrafía cardiaca con MIBG, fotopletismografía y mesa basculante) para conocer el riesgo de desarrollo de demencia, sintomatología axial grave (caídas, atragantamientos, etc.) o muerte. Las tres complicaciones definidas se asociaron a alteraciones en alguna de las pruebas de función autonómica. En concreto, 11 fallecieron y una mayor puntuación en la escala SCOPA de síntomas autonómicos y una menor ganancia barorrefleja en la fase IV de la maniobra de Valsalva (indicativa de mayor disfunción autonómica) se asociaron a mortalidad. En base a estas observaciones se sugiere que las pruebas autonómicas cardiovasculares tienen valor pronóstico en la enfermedad de Parkinson y que podrían ser utilizadas como marcador del pronóstico evolutivo. Es decir, a mayor alteración más riesgo de demencia, síntomas axiales y fallecimiento más precoz. También en otro trabajo observaron que en pacientes con diagnóstico de enfermedad de Parkinson de “novo” y que en los 5 años posteriores desarrollaban alucinaciones visuales, presentaban frente a los que no, ya un menor volumen de sustancia gris en determinadas áreas del cerebro como el córtex periestriado, lóbulo parietal superior, giro fusiforme, giro angular y córtex visual primario. Un año después se repitió el estudio de RM y la progresión de la pérdida del volumen de sustancia gris también fue más marcado comparado con los pacientes que no desarrollaron alucinaciones. Dicho de otra forma, ya hay alteraciones con atrofia precoz en áreas como la visual en algunos pacientes con Parkinson que predisponen al desarrollo de alucinaciones visuales y demencia. Lo ideal sería poder definir lo que es normal o no para poder estratificar de forma individualizada el riesgo. También la alteración de la atención sostenida y la búsqueda visual por disminución de la velocidad de procesamiento en los pacientes con enfermedad de Parkinson se observó en otro trabajo que se relaciona con una peor calidad de vida y severidad de los síntomas, pudiendo ser un marcador pronóstico.
Espero que les haya resultado de interés. Muchas novedades en diferentes campos. ¡Gracias!
Noviembre 2018
DIEGO SANTOS GARCÍA
NEUROLOGÍA, CHUF (COMPLEJO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE FERROL), FERROL, A CORUÑA
Algo importante es intentar saber cómo va a progresar la enfermedad de un paciente diagnosticado de Parkinson. En un trabajo retrospectivo analizaron en 50 pacientes con Parkinson el valor de 3 pruebas que miden alteraciones de la función del sistema nervioso autónomo (gammagrafía cardiaca con MIBG, fotopletismografía y mesa basculante) para conocer el riesgo de desarrollo de demencia, sintomatología axial grave (caídas, atragantamientos, etc.) o muerte. Las tres complicaciones definidas se asociaron a alteraciones en alguna de las pruebas de función autonómica. En concreto, 11 fallecieron y una mayor puntuación en la escala SCOPA de síntomas autonómicos y una menor ganancia barorrefleja en la fase IV de la maniobra de Valsalva (indicativa de mayor disfunción autonómica) se asociaron a mortalidad. En base a estas observaciones se sugiere que las pruebas autonómicas cardiovasculares tienen valor pronóstico en la enfermedad de Parkinson y que podrían ser utilizadas como marcador del pronóstico evolutivo. Es decir, a mayor alteración más riesgo de demencia, síntomas axiales y fallecimiento más precoz. También en otro trabajo observaron que en pacientes con diagnóstico de enfermedad de Parkinson de “novo” y que en los 5 años posteriores desarrollaban alucinaciones visuales, presentaban frente a los que no, ya un menor volumen de sustancia gris en determinadas áreas del cerebro como el córtex periestriado, lóbulo parietal superior, giro fusiforme, giro angular y córtex visual primario. Un año después se repitió el estudio de RM y la progresión de la pérdida del volumen de sustancia gris también fue más marcado comparado con los pacientes que no desarrollaron alucinaciones. Dicho de otra forma, ya hay alteraciones con atrofia precoz en áreas como la visual en algunos pacientes con Parkinson que predisponen al desarrollo de alucinaciones visuales y demencia. Lo ideal sería poder definir lo que es normal o no para poder estratificar de forma individualizada el riesgo. También la alteración de la atención sostenida y la búsqueda visual por disminución de la velocidad de procesamiento en los pacientes con enfermedad de Parkinson se observó en otro trabajo que se relaciona con una peor calidad de vida y severidad de los síntomas, pudiendo ser un marcador pronóstico.
Espero que les haya resultado de interés. Muchas novedades en diferentes campos. ¡Gracias!
Noviembre 2018
DIEGO SANTOS GARCÍA
NEUROLOGÍA, CHUF (COMPLEJO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE FERROL), FERROL, A CORUÑA
Coordinador del Comité Científico de la Fundación Degén, neurólogo en el Servicio de Neurología del CHUAC (Complejo Hospitalario Universitario de A Coruña) y del Hospital San Rafael, A Coruña.
Visita la web de Diego Santos: https://www.dr-diego-santos-garcia-neurologia.es/