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MDS 2018 Hong Kong. Enfermedad de Parkinson: ¿cuándo y cómo tratar?

 

• No hay un tratamiento con efecto neuroprotector demostrado en pacientes.

• Diferentes estudios llevados a cabo para medir un posible efecto modificador del curso de la enfermedad son con moléculas con indicación para otras enfermedades: ambroxol, israpidina, inosina, ácido ursodesoxicólico, deferiprona, exenatida, lixisenatida, nilotinib, simvastatina, o salbutamol.

• Uno de los problemas es la traslación de los resultados en modelos animales a humanos y que realmente tampoco sabemos como medir correctamente un efecto modificador del curso de la enfermedad en vida.

• No hay una respuesta cerrada para la pregunta de una vez hecho el diagnóstico, cuándo y cómo empezar el tratamiento.

• Se ha observado que retrasar el uso de la levodopa conlleva la aparición de complicaciones motoras más precozmente tras su introducción y más que “cuándo” lo que es importante es “cuánto”, es decir, es recomendable evitar administrar dosis altas de inicio.

• Se plantea como posibilidad la politerapia (levodopa + agonista + IMAO-B + amantadina + ejercicio físico) pero no hay datos sobre si esto es mejor y cómo debe hacerse, gradualmente o de inicio.

• Actualmente el tratamiento debe ser personalizado. Los ensayos clínicos también deben realizarse personalizado los enfermos por grupos en función de sus características (genotipo, fenotipo, edad, etc.).

El congreso arranca con una sesión plenaria sobre el manejo terapeútico de la enfermedad de Parkinson. De forma sencilla podemos considerar en el tratamiento dos tipos de terapias: 1) No farmacológicas, que incluyen logopedia, terapia ocupacional, psicoterapia, nutrición, ejercicio físico y cirugía; 2) Tratamiento farmacológico. Dentro del tratamiento farmacológico podríamos considerar dos grupos; terapias neuroprotectoras (hasta la fecha no hay un tratamiento con efecto claramente demostrado en humanos) y sintomáticas, cuya finalidad es mejorar determinados síntomas ocasionados por la enfermedad. Dentro de las terapias sintomáticas, algunas serán más dirigidas a estadios iniciales y otras a un estadio más avanzado de la enfermedad, incluyendo terapias para tratar complicaciones motoras, síntomas neuropsiquiátricos (depresión, demencia, psicosis, etc.), disautonómicos (hipotensión ortostática, síntomas urinarios, gastrointestinales, etc.) y trastornos del sueño.
 
Tratamiento neuroprotector; el fin, curar.
A día de hoy no hay cura para el Parkinson pero sigue siendo un objetivo identificar alguna molécula que pueda frenar la progresión de la enfermedad. Aunque muchas han demostrado tener un efecto neuroprotector en animales o en laboratorio (in vitro), esto no se ha replicado en humanos. Uno de los problemas es que no sabemos bien como poder medir en pacientes este efecto neuroprotector, siendo una posibilidad monitorizar los síntomas y comprobar que la enfermedad no progresa. Esto es lo que se ha llamado “efecto modificador del curso de la enfermedad” y teóricamente podría deberse a un efecto neuroprotector que como tal no podemos demostrar en pacientes (en laboratorio se puede hacer con cultivos y en animales con necropsia pero en humanos no es ético hacer una biopsia con este fin). Una posibilidad utilizada es el diseño de inicio tardío, que es comparar la toma precoz frente a la retrasada (tiempo después) de una molécula con el fin decomprobar si empezar antes produce un beneficio que no llega a igualarse con el inicio tardío.
 
Aunque en 2009 rasagilina a dosis de 1 mg demostró un efecto modificador del curso de la enfermedad en el estudio ADAGIO, datos del seguimiento de los pacientes (683 pacientes de 1.200 seguidos durante un tiempo medio de 67 meses) no mostraron que el grupo que recibió rasagilina precozmente frente al que lo recibió de forma tardía tardara más o no desarrollase complicaciones como problemas de equilibrio, bloqueos de la marcha, caídas y deterioro cognitivo (Rascol y cols. 2016).

Actualmente se sabe que hay muchos mecanismos implicados que serían potenciales dianas para poder actuar con un fin neuroprotector; concretamente, factores genéticos (SNCA, PINK1, PARKIN, CHCH2, VPS13C, LRRK2, VPS35, DNAJC13, GAK, RAB7L1, SYNJ1, RAB39B, ATP13A2, GBA1) y no genéticos (ambientales) que serían responsables de poner en marcha una cascada de eventos que ocurrirían a múltiples niveles como disfunción mitocondrial, estrés oxidativo, disfunción del lisosoma y autofagia, inflamación, apoptosis, alteración de la homeostasis del calcio, disfunción de las sinapsis, etc., y que acaban conduciendo a la muerte celular y agregación de la alfa-sinucleína con la formación de cuerpos de Lewy. Se está investigando con fármacos que tienen indicación para otras patologías pero que podrían tener un efecto neuroprotector al actual sobre algunos de estos mecanismos. Algunos de ellos son: ambroxol (expectorante que aumenta la actividad de la glucocerebrosidasa), israpidina (antihipertensivo que actúa a nivel de la mitocondria y reduce el estrés oxidativo), inosina (tratamiento para trastornos autoinmunes que reduce el estrés oxidativo), ácido ursodesoxicólico (tratamiento de la cirrosis biliar primaria que actúa a nivel de la mitocondria en pacientes con mutación PARKIN), deferiprona (indicado en talasemia, actúa a nivel del hierro), exenatida y lixisenatida (para la diabetes tipo 2, reducen el estrés oxidativo y tendrían potencial efecto neurotrófico), nilotinib (indicado en leucemia, actúa a nivel de la mitocondria, alfa-sinucleína y reduce el estrés oxidativo), simvastatina (hipolipemiante que reduce estrés oxidativo y actuaría a nivel de la alfa-sinucleína y reduciendo la inflamación), o salbutamol (para el asma, actuaría a nivel de la alfa-sinucleína).
 
Desde el punto de vista genético, una posibilidad es actuar a nivel del gen que codifica para la alfa-sinucleína (SNCA), reduciendo su producción, su agregación, incrementando su degradación, facilitando la autofagia y reduciendo la disponibilidad de agradados extracelulares, todo ello con el objetivo de reducir los depósitos de alfa-sinucleína que forman los cuerpos de Lewy. Otra alternativa sería actuar sobre el gen de la glucocerebrosidasa (GBA), mutación más frecuente en la enfermedad de Parkinson, aumentando la actividad de la enzima o modulando su función relacionada con los esfingolípidos para conseguir eliminar la alfa-sinucleína que de forma anómala se pliega y agrega. Finamente, también otra diana sería el gen LRRK2, mutación frecuente en pacientes con Parkinson, mediante inhibidores de la enzima LRRK2 quinasa.
 
Como conclusión de esta parte, podríamos decir que hay mucha investigación pero que estamos lejos todavía y debemos ser prudentes. En 1998, una publicación en Annals of Neurology comentaba que se estaba cerca de disponer de una terapia neuroprotectora (Marsden y cols). Sin embargo, 20 años después (2008), expertos ya se preguntaban en otra publicación en la misma revista qué se está haciendo mal para no haberlo conseguido (Olanow y cols).
Tratamiento sintomático; el fin, mejorar los síntomas y la calidad de vida del paciente.
Está claro que disponemos de muchos tratamientos para mejorar los síntomas del Parkinson: levodopa, agonistas (pramipexol, ropinirol, rotigotina), IMAOs-B (selegilina, rasagilina, safinamida), ICOMTs (entacapona, tolcapona, opicapona), amantadina, anticolinérgicos. Sin embargo, para dos preguntas clave sigue sin haber una clara respuesta: cuándo y cómo tratar. Tal vez a día de hoy la respuesta más adecuada sería personalizando el manejo a las circunstancias de cada paciente.

Con respecto a cuando, puede ser correcto no empezar con medicación si un paciente tiene síntomas menores que no le repercuten en el día a día. Sin embargo, es cierto que hay estudios como el PD Life (Grosset y cols. 2007) que demostró que los pacientes que recibían tratamiento frente a los que no, mejoraban a los 9 meses pero sobre todo a los 18 meses su calidad de vida de forma marcada (en torno a 20 puntos en el cuestionario PDQ-39). Sin embargo, hay otros estudios que no han mostrado (Asimakopoulus y cols. 2008) esto y faltan estudios randomizados doble ciego para tener más evidencia, a lo que se suma el hecho de otros factores como el riesgo de eventos adversos al introducir un fármaco, costes, etc.
 
En cuanto a con qué fármaco empezar, faltan datos para una respuesta y posiblemente de nuevo lo correcto sea decir según cada caso. Faltan estudios comparativos entre fármacos, con diseños de seguimiento más a largo plazo o variables incluidas como calidad de vida o diferentes síntomas no motores. Por los estudios publicados si conocemos el efecto de los distintos fármacos y lo que podemos esperar, por ejemplo, en términos de reducción de la puntuación total de la UPDRS: selegilina 10 mg/día, 2.7 puntos; rasagilina 1 mg/día, 4.2 puntos; pramipexol 3 mg/día, 5.2 puntos; levodopa, 600 mg/día, 10 puntos. Luego la levodopa es el fármaco más potente, después los agonistas y finalmente los IMAO-B. Sin embargo, la levodopa contribuye al desarrollo a corto plazo de fluctuaciones motoras y discinesias, por lo que se ha sugerido retrasar su inicio.
 
Por el contrario, estudios de seguimiento de pacientes durante muchos años han permitido observar como no hay diferencias a largo plazo ni en calidad de vida ni en el desarrollo de complicaciones motoras (Katzenschlager y cols. 2008; seguimiento de 14 años) entre los que empezaban con levodopa u otro fármaco como un agonista, los agonistas ocasionan más efectos secundarios (Poewe y cols. 2010), y además retrasar el uso de la levodopa conlleva el desarrollo de complicaciones motoras al más pronto al poco de introducirla debido a que el núcleo estriado estaría más denervado y es más sensible (Cilia y cols. 2014). No hay evidencia probablemente para iniciar L-dopa con ICOMT asociado actualmente y más habiendo un estudio como el STRIDE PD en el que se observó el desarrollo de discinesias precoces en los tratados como ICOMT + levodopa frente a aquellos sólo con levodopa (Stocchi y cols. 2010).
 
En base a lo previo, la clave posiblemente sea no cuando sino la cantidad de dosis de levodopa administrada. Por ejemplo, en el estudio ELLDOPA (Fahn y cols. 2004), con dosis de 150 mg a las 38 semanas desarrollaron fluctuaciones y discinesias el 16 y 3%, respectivamente; por el contrario, con dosis de 600 mg/día, el 17 y 30%. Dicho esto, se abre la pregunta se si tratar con un solo fármaco o varios al mismo tiempo: levodopa + agonista o levodopa + agonista + IMAO-B o levodopa + agonista + IMAO-B + amantadina; o incluso 5 terapias, levodopa + agonista + IMAO-B + amantadina + ejercicio físico. Y la segunda cuestión sería si de inicio un cóctel con los fármacos o bien ir añadiéndolos progresivamente. No hay respuesta. Hay estudios en marcha como el PREMANDYSK Study, que busca conocer si amantadina junto con levodopa podría tener un efecto protector frente a discinesias (NCT01538329) y además modificador del curso de la enfermedad al comparar entre un grupo que reciba amantadina de forma precoz frente a otro tardíamente.
 
A día de hoy no tenemos respuesta para todo esto pero lo más recomendable es tratar de forma personalizada. Desde el punto de vista de la investigación es necesario identificar y plantear estudios en base a causas genéticas que expliquen mecanismos, respuesta a fármacos (buenos frente a malos respondedores), tolerabilidad a fármacos (buena frente a mala), fenotipos motores (tremórico frente a predominio axial) y no motores (cognición, trastornos del sueño, ánimo, etc.) y progresión de la enfermedad (pacientes con rápida evolución frente a lenta).

Octubre 2018
DIEGO SANTOS GARCÍA
NEUROLOGÍA, CHUF (COMPLEJO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE FERROL), FERROL, A CORUÑA
 


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